Trong bối cảnh đại dịch Covid-19 tiếp tục diễn biến phức tạp với các biến thể virus mới, việc đảm bảo nguồn vaccine sản xuất trong nước thông qua chuyển giao công nghệ từ các nước có nền y học tiên tiến là rất quan trọng, sẽ giúp Việt Nam giảm phụ thuộc vào vaccine nhập khẩu. Đến nay, đã có 4 thỏa thuận chuyển giao công nghệ được ký kết giữa các công ty dược phẩm Việt Nam với Nhật Bản, Mỹ, Nga và Cuba.

 

Các công nghệ nền tảng trong nghiên cứu vaccine Covid-19

Tất cả các loại vaccine Covid-19 đang được phát triển đều nhằm mục đích để cơ thể tiếp xúc với các kháng nguyên của virus SARS-CoV-2, tạo ra phản ứng miễn dịch, ngăn chặn hoặc loại bỏ virus nếu một người bị nhiễm bệnh. Theo báo cáo của WHO, đến cuối tháng 11/2021, có 39/135 loại vaccine đã hoàn tất 3 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng. Các loại vaccine này sử dụng 4 nền tảng nghiên cứu chính: vaccine sử dụng toàn bộ virus, vaccine dựa trên protein của virus, vaccine sử dụng vector virus và vaccine sử dụng vật liệu di truyền của virus (Bảng 1).

Bảng 1. 39 vaccine Covid-19 đã vượt qua 3 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng

Nguồn: COVID-19 vaccine tracker and landscape (WHO, 2021)

Công nghệ sản xuất vaccine từ toàn bộ virus

Sản xuất vaccine từ toàn bộ virus là công nghệ truyền thống, sử dụng virus đã bị giảm độc lực hoặc bất hoạt. Nhiều loại vaccine được sản xuất theo 2 phương pháp này như: vaccine trị sốt vàng da và sởi (sử dụng virus sống giảm độc lực), cúm theo mùa và viêm gan A (sử dụng virus bất hoạt).

Vaccine sử dụng virus sống giảm độc lực (Live Attenuated virus) chứa virus đã được làm yếu, vẫn có thể phát triển và nhân lên, nhưng không gây bệnh. Ưu điểm của vaccine này là hệ thống miễn dịch phản ứng mạnh mẽ như khi tiếp xúc với virus ngoài thực tế vì đây chỉ là phiên bản làm suy yếu của mầm bệnh. Tuy nhiên vaccine không thích hợp cho những người có hệ thống miễn dịch bị yếu (ví dụ những người bị nhiễm HIV) và phụ nữ mang thai, bởi vì virus suy yếu cũng có khả năng gây bệnh.

Vaccine sử dụng virus bất hoạt (Inactivated virus) chứa virus đã bị phá hủy vật chất di truyền bởi nhiệt độ, hóa chất hoặc bức xạ nên không thể nhân bản và lây nhiễm, nhưng vẫn kích hoạt phản ứng miễn dịch của cơ thể. Do đó, vaccine phù hợp cho những người có hệ thống miễn dịch yếu và không có nguy cơ gây bệnh. Tuy nhiên, vaccine chỉ kích thích các phản ứng qua trung gian kháng thể (phản ứng này có thể yếu hơn và kém tồn tại lâu) nên vaccine sử dụng virus bất hoạt thường được tiêm cùng với tá dược (tác nhân kích thích hệ thống miễn dịch) và có thể phải dùng liều tăng cường.

Vaccine sử dụng toàn bộ virus (Nguồn: Nature)

Với virus SARS-CoV-2, các nhà nghiên cứu gặp khó khăn trong việc tạo ra chủng virus giảm độc lực, do phải kiểm tra chặt chẽ để tránh trường hợp chủng này phục hồi độc lực do biến dị. Vì vậy, đến nay mặc dù có 2 loại vaccine sử dụng virus SARS-CoV-2 sống giảm độc lực được thử nghiệm lâm sàng, nhưng chỉ một vaccine được thử nghiệm giai đoạn 3. Ngược lại, có đến 9 loại vaccine sử dụng virus bất hoạt đã hoàn tất 3 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng. Trong đó, Vero-Cell và Hayat-Vax là 2 loại vaccine sử dụng virus bất hoạt đã được cấp phép sử dụng tại Việt Nam.

Công nghệ sản xuất vaccine dựa trên protein của virus

Có 2 loại vaccine dựa trên protein đang được nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng là: vaccine sử dụng protein tiểu đơn vị (Protein subunit) và vaccine sử dụng phần tử giống virus (Virus-Like Particle - VLP).

Vaccine sử dụng protein tiểu đơn vị là những vaccine chỉ sử dụng những phần rất cụ thể (các tiểu đơn vị, có thể là protein hoặc đường) của virus, đã được lựa chọn đặc biệt để có khả năng kích thích tế bào miễn dịch. Vì những tiểu đơn vị này không có khả năng gây bệnh nên vaccine tiểu đơn vị được coi là rất an toàn. Hầu hết các vaccine tiêm chủng cho trẻ em là vaccine sử dụng protein tiểu đơn vị như vaccine ho gà, uốn ván, bạch hầu và viêm màng não mô cầu.

Vaccine sử dụng protein tiểu đơn vị (Nguồn: Nature)

Vaccine Covid-19 sử dụng protein tiểu đơn vị là loại vaccine nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng nhiều nhất trên thế giới, với 47/135 loại vaccine. Trong 14 vaccine đã hoàn tất 3 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, một trong số đó là vaccine Nanocovax do Việt Nam tự nghiên cứu và phát triển. Gần đây, Abdala, loại vaccine sử dụng protein tiểu đơn vị của Cuba cũng đã được cấp phép sử dụng tại Việt Nam.

Vaccine sử dụng phần tử giống virus chứa các phần tử gần giống với virus, được tạo ra bởi các protein cấu trúc tương tự như virus nhưng không mang vật liệu di truyền, do đó không có khả năng lây nhiễm.

Vaccine sử dụng phần tử giống virus (Nguồn: Nature)

Nhờ có cấu trúc tương tự virus ngoài tự nhiên bao gồm các protein kháng nguyên quan trọng của virus, nên VLP sẽ được hệ thống miễn dịch phòng vệ của vật chủ nhận biết và tạo đáp ứng miễn dịch phòng vệ cao tương tự như khi bị nhiễm virus tự nhiên. VLP đã được sử dụng để phát triển các loại vaccine như cúm, sốt rét, viêm gan B, ung thư cổ tử cung (HPV) và vi rút gây u nhú ở người. Vì các VLP không thể tái tạo, chúng cung cấp một giải pháp thay thế an toàn hơn cho các vaccine sử dụng virus giảm độc lực. Tuy nhiên, do quy trình sản xuất phức tạp, khó hoàn thiện trong thời gian ngắn nên rất ít các vaccine Covid-19 sử dụng công nghệ này để phát triển.

Công nghệ sản xuất vaccine sử dụng vector virus

Vaccine sử dụng vector virus (Viral Vector) sử dụng một loại virus an toàn đóng vai trò như một vector để đưa gen biểu hiện protein gai của virus gây bệnh vào cơ thể. Virus an toàn bắt đầu lây nhiễm vào tế bào và hướng dẫn chúng tạo ra một lượng lớn kháng nguyên, sau đó kích hoạt phản ứng miễn dịch. Bản thân virus là vô hại, và bằng cách chỉ nhận các tế bào để sản xuất kháng nguyên, do đó cơ thể có thể tạo ra phản ứng miễn dịch một cách an toàn, không phát triển bệnh. Vaccine sử dụng vector virus đầu tiên đã được Liên minh Châu Âu chấp thuận sử dụng vào năm 2019 nhằm chống lại dịch Ebola hoành hành tại Châu Phi.

Vaccine sử dụng virus an toàn (Nguồn: Nature)

Vaccine Covid-19 sử dụng virus cúm thông thường (Adenovirus) làm vector mang thông tin di truyền đặc biệt của virus SARS-CoV-2. Có hai loại vector virus: loại vẫn có thể nhân bản trong tế bào và loại không thể, do các gen quan trọng đã bị vô hiệu hóa:

• Vector virus nhân bản (replicating) tạo ra các virus mới trong các tế bào mà chúng lây nhiễm, sau đó sẽ lây nhiễm sang các tế bào mới cũng sẽ tạo ra kháng nguyên của vaccine. Hiện tại, chỉ có 1 vaccine Covid-19 sử dụng vector virus nhân bản đã hoàn tất thử nghiệm giai đoạn 3.

• Vector virus không nhân bản (non-replicating) không có khả năng tạo ra virus mới, chúng chỉ tạo ra kháng nguyên. Vaccine Covid-19 đang được phát triển đa phần sử dụng vector virus không nhân bản. Trong 5 vaccine đã hoàn tất 3 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, 3 vaccine đã được cấp phép sử dụng tại Việt Nam là: Astra Zeneca, Janssen (Johnson & Johnson) và Sputnik V. Công nghệ này cũng được ứng dụng trên vaccine Covivax do Việt Nam phát triển, hiện đang ở giai đoạn 2 thử nghiệm lâm sàng.

Công nghệ sản xuất vaccine sử dụng vật liệu di truyền

Vaccine sử dụng vật liệu di truyền từ virus - DNA hoặc RNA nhằm hướng dẫn tế bào tạo ra một protein cụ thể từ mầm bệnh mà hệ thống miễn dịch nhận dạng được. Sau khi được đưa vào tế bào, vật liệu di truyền này được cơ chế tạo protein của tế bào đọc và sử dụng để sản xuất kháng nguyên, sau đó kích hoạt phản ứng miễn dịch.

Vaccine DNA sử dụng DNA tái tổ hợp để mã hóa protein-kháng nguyên trên một mảnh DNA gọi là plasmid rồi đưa vào tế bào, cung cấp thông tin cho tế bào và hệ miễn dịch nhận ra mối đe dọa và phát triển kháng thể chống lại virus. Hiện nay, chỉ có 2 vaccine Covid-19 dựa trên DNA hoàn tất thử nghiệm giai đoạn 3.

Vaccine sử dụng vật liệu di truyền (Nguồn: Nature)

Vaccine RNA bao gồm 2 loại: RNA không nhân bản (Non-replicating mRNA - mRNA) và RNA tự khuyếch đại (Self-amplifying mRNA - saRNA). RNA là chất mang trung gian thông tin di truyền được sử dụng như một bản sao để sản xuất ra protein. RNA sẽ được bọc trong một lớp lipid để xâm nhập vào tế bào, dạy tế bào cách tạo ra protein/mảnh protein của virus, kích thích cơ thể sản sinh kháng thể và bảo vệ cơ thể nếu bị virus xâm nhập.

mRNA được xem là công nghệ nổi bật nhất trong đại dịch Covid-19. Mặc dù đã được nghiên cứu từ cách đây hơn 20 năm, nhưng đến đại dịch Covid-19 bùng phát, công nghệ mRNA mới phát huy tiềm năng, trở thành nền tảng bào chế vaccine nhanh và linh hoạt trong thời gian ngắn, bằng cách tận dụng bộ máy phân tử của chính cơ thể con người. Không chỉ giúp ứng phó Covid-19, công nghệ mRNA hiện đang được nghiên cứu và phát triển để chống lại nhiều loại bệnh khác nhau, từ cúm, ung thư, sốt rét đến HIV,…

Hiện có 6 loại vaccine sử dụng công nghệ này đã qua 3 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, trong đó vaccine Comirnaty (Pfizer/BioNTech) và Spikevax (Moderna) đã được cấp phép sử dụng tại Việt Nam.

 

Chuyển giao công nghệ sản xuất vaccine phòng Covid-19 vào Việt Nam

Đến cuối năm 2021, Việt Nam đã ký kết 4 thỏa thuận hợp tác, chuyển giao công nghệ sản xuất vaccine với các công ty dược của Nhật Bản, Mỹ, Nga, và Cuba.

- Vaccine protein tái tổ hợp S-268019

Tháng 7/2021, Vabiotech cùng Công ty Cổ phần Tiến bộ Quốc tế (AIC) và Công ty Shionogi (Nhật Bản), đã ký thỏa thuận chuyển giao công nghệ sản xuất vaccine protein tái tổ hợp S-268019 (sử dụng hệ thống vector biểu hiện Baculovirus), đây là vaccine nội địa đầu tiên Nhật Bản sản xuất. Theo danh mục vaccine đang được thử nghiệm lâm sàng của WHO, đây là loại vaccine thuộc nhóm protein tiểu đơn vị, đã hoàn tất thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1/2 và hiện đang tiến hành thử nghiệm giai đoạn 2/3.

Vaccine protein tái tổ hợp của Shionogi sử dụng các tế bào côn trùng biến đổi để tạo các bản sao protein S của virus SARS-CoV-2. Theo Shionogi, mặc dù cần một thời gian phát triển nhất định để biểu hiện và thanh lọc kháng nguyên trước khi bắt đầu thử nghiệm, nhưng công nghệ này đáng tin cậy và đã được nghiên cứu sản xuất ra nhiều loại vaccine.

- Vaccine ARCT-154

Tháng 8/2021, Công ty Cổ phần Công nghệ Sinh học VinBioCare đã ký kết với Công ty Cổ phần Công nghệ sinh học Arcturus Therapeutics (Mỹ) nhận chuyển giao độc quyền công nghệ sản xuất vaccine VBC-COV19-154 (được sản xuất dựa trên sáng chế vaccine ARCT-154 của Arcturus, đã hoàn tất 3 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng).

Arcturus sẽ tiến hành chuyển giao cho VinBioCare quy trình sản xuất, bao gồm bí quyết công nghệ; đào tạo, chuyển giao, thực hành và kiểm định sản phẩm; cung cấp nguyên liệu đầu vào theo công nghệ độc quyền của Arcturus. Theo lộ trình dự kiến, vaccine VCB-COV19-154 sẽ được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 tại Việt Nam với quy mô 20.000 người và có thể xuất xưởng lô vaccine đầu tiên vào vào đầu năm 2022.

VBC-COV19-154 được phát triển theo công nghệ mRNA tự nhân bản - saRNA (self-amplifying mRNA), cho phép sử dụng liều vaccine thấp hơn, trong khi kích thích miễn dịch kéo dài hơn. Ngoài ra, VBC-COV19-154 có dạng đông khô, vận chuyển thuận tiện ở nhiệt độ từ 2-8oC, mang đến ưu thế vượt trội về khả năng phân phối và tối ưu chi phí.

- Vaccine Abdala

Bộ Y tế Việt Nam đã ký thỏa thuận với Trung tâm Kỹ thuật Di truyền và Công nghệ sinh học Cuba (CIGB) về việc tiếp cận hồ sơ chuyển giao công nghệ sản xuất vaccine Abdala vào tháng 9/2021. Trong đó, Công ty TNHH Một thành viên Vaccine Pasteur Đà Lạt là đơn vị được giao thảo luận với CIGB về các điều khoản trong hợp đồng chuyển giao công nghệ và phối hợp với đoàn chuyên gia Cuba sang khảo sát tại Việt Nam.

Abdala là vaccine sử dụng protein tiểu đơn vị được CIGB phát triển, đạt hiệu quả 92,28% trong ngăn ngừa Covid-19 có triệu chứng trong giai đoạn 3 thử nghiệm lâm sàng. Vaccine Abdala cần bảo quản ở nhiệt độ từ 2-8oC. Để đạt hiệu quả tối ưu nhất, vaccine Abdala có liệu trình tiêm 3 mũi với khoảng cách giữa các mũi là 14 ngày, nhiều hơn hầu hết các loại vaccine Covid-19 hiện nay.

- Vaccine Sputnik V

Đầu tháng 12/2021, trong khuôn khổ chuyến thăm chính thức Liên bang Nga của Chủ tịch nước Nguyễn Xuân Phúc, Tập đoàn T&T Group đã ký kết biên bản ghi nhớ với Quỹ Đầu tư trực tiếp Liên bang Nga (RDIF) và Tập đoàn Binnopharm về việc chuyển giao công nghệ sản xuất, thiết lập mới một cơ sở sản xuất với "chu trình đầy đủ” vaccine Sputnik V tại Việt Nam.

Sputnik V là vaccine sử dụng vector virus được Tập đoàn Binnopharm phát triển, cho thấy hiệu quả 91,6% sau khi tiêm liều vaccine thứ hai mà không có tác dụng phụ bất thường. Tuy nhiên, khác với các vaccine khác chỉ sử dụng 1 vector virus cho cả 2 mũi tiêm (AstraZeneca sử dụng vector virus ChAdOx1, Janssen của Johnson & Johnson sử dụng Ad26, Convidecia của CanSino sử dụng Ad5), Sputnik V phối hợp 2 vector virus: Ad26 cho mũi tiêm đầu tiên và Ad5 cho mũi tiêm thứ hai. Các nhà khoa học Nga cho rằng đây là một sự kết hợp đột phá, giúp hệ miễn dịch củng cố khả năng nhận diện và chống lại virus SARS-CoV-2 và khắc phục khuyết điểm của vaccine, đó là sự miễn dịch sẵn có trong quần thể với chính vector sẽ làm yếu khả năng bảo vệ của vaccine. Để thiết lập một cơ sở sản xuất với “chu trình đầy đủ”, RDIF sẽ chuyển giao công nghệ sản xuất và hỗ trợ đầy đủ các tài liệu, quy trình sản xuất, đào tạo nhân lực, vật liệu sinh học cần thiết để đảm bảo vaccine đạt tiêu chuẩn như sản xuất tại Nga.

***

Hiện tại, các nhà máy sản xuất vaccine Covid-19 tập trung chủ yếu ở Trung Quốc, Châu Âu, Ấn Độ và Mỹ. Với mong muốn giảm phụ thuộc vào nguồn cung vaccine nước ngoài, ngày càng nhiều quốc gia triển khai chiến lược đầu tư vào hoạt động chuyển giao công nghệ để trở thành trung tâm sản xuất vaccine Covid-19 trong tương lai. Qua đó, hoạt động chuyển giao công nghệ sẽ góp phần tăng nguồn cung vaccine, ngăn chặn sự lây lan rộng của các biến thể, đẩy nhanh quá trình miễn dịch cộng đồng, tiến đến phục hồi các nền kinh tế.

Tình hình sản xuất vaccine Covid-19 trên thế giới đến tháng 7/2021 (Nguồn: Tuổi Trẻ Online)

Duy Sang

--------------------------------------------------------------------------------

Tài liệu tham khảo chính

[1] Gavi. There are four types of COVID-19 vaccines: here’s how they work. https://www.gavi.org/vaccineswork/there-are-four-types-covid-19-vaccines-heres-how-they-work
[2] Minh Huỳnh. Vingroup nhận chuyển giao độc quyền công nghệ sản xuất vắc xin mRNA phòng COVID-19. https://tuoitre.vn/vingroup-nhan-chuyen-giao-doc-quyen-cong-nghe-san-xuat-vac-xin-mrna-phong-covid-19-20210802191921769.htm
[3] Quang Vinh. Việt Nam nhận chuyển giao công nghệ sản xuất vaccine Sputnik V của Nga. https://baotintuc.vn/thoi-su/viet-nam-nhan-chuyen-giao-cong-nghe-san-xuat-vaccine-sputnik-v-cua-nga-20211202061820818.htm
[4] Thục Linh. Hãng dược Nhật Bản thử nghiệm vaccine Covid-19 tại Việt Nam. https://vnexpress.net/hang-duoc-nhat-ban-thu-nghiem-vaccine-covid-19-tai-viet-nam-4380423.html
[5] Thùy Linh. Việt Nam nhận chuyển giao công nghệ vaccine COVID-19 Abdala của Cuba. https://laodong.vn/y-te/viet-nam-nhan-chuyen-giao-cong-nghe-vaccine-covid-19-abdala-cua-cuba-951896.ldo
[6] WHO. COVID-19 vaccine tracker and landscape.
[7] Callaway, E. The race for coronavirus vaccines: a graphical guide. Nature.